导语
南开大学有机新物质创造前沿科学中心汪清民教授课题组发展了利用光镍协同催化烷基硼酸与芳基卤化物之间的脱硼交叉偶联反应，该方法展现出良好的官能团耐受性，且温和的反应条件能够实现药物分子的官能团化。此外，该方法可扩展至烯烃的三组分酰化/芳基化反应，以高对映体过量获得产物。而且，这些反应可在连续流条件下进行，提高了该方法的可扩展性、安全性及整体效率。相关研究成果以“Deboronative cross-coupling enabled by nickel metallaphotoredox catalysis”为题发表于《Chinese Chemical Letters》，南开大学有机新物质创造前沿科学中心为论文通讯单位。
前沿科研成果
在过去十年间，光氧化还原催化于有机合成领域得到了极为广泛的应用。过渡金属 /光氧化还原双催化体系的蓬勃发展，促使众多新型交叉偶联反应得以实现。金属光催化巧妙借助二者的协同效应，对有机化学的发展产生了极为深远的影响（如图 1A左所示）。光催化剂具备产生自由基以及调控金属催化剂氧化态的能力，这一特性极大地拓展了交叉偶联反应中可选用试剂的范围。在该领域发展的早期阶段，光催化剂主要应用于含氧化还原剂底物的单电子转移过程，进而生成开壳中间体。随后，生成的自由基与过渡金属催化剂相互作用，成功构建 C (sp)-C (sp)键。以 MacMillan等团队为代表，他们运用氢原子转移策略，将自由基前体的范围成功拓展至简单烷烃。与此同时，金属光氧化还原催化剂在卤代物的卤原子转移反应中也展现出了重要作用。近年来，化学家们将研究重点聚焦于利用金属 /光氧化还原双催化体系实现烯烃的双官能团化，并成功开发出多种烯烃分子间碳芳基化方法（如图 1A右所示）。尽管该领域已取得了丰硕的研究成果，但对于新型自由基前体及其高效活化方法的探索需求，依然是驱动该领域研究不断深入的核心动力。过渡金属催化的交叉偶联反应在药物和农用化学品的合成进程中发挥了关键推动作用。然而，在相关合成过程中，引入 C (sp)杂化片段始终是一个亟待攻克的难题。基于硼中心的 Suzuki–Miyaura（SMC）交叉偶联反应为构建 C (sp)-C (sp)键提供了一条行之有效的途径，该反应具有显著优势，比如对各类官能团展现出良好的耐受性，且硼副产物的毒性较低（具体情况如图 1B所示）。尽管如此，当将 Suzuki–Miyaura（SMC）交叉偶联反应应用于构建 C (sp)键时，依然面临一系列严峻挑战。在反应动力学方面，氧化加成以及过渡金属化的速率较为缓慢；在反应中间体稳定性方面，烷基金属中间体极易发生 β-氢消除反应。不仅如此，该反应往往需要使用对空气和水分极为敏感的有机金属化合物，并且通常需要在高温条件下长时间反应，这些因素严重制约了其在实际生产中的广泛应用。鉴于上述现状，开发一种反应条件温和且具有高选择性的硼 -烷基 SMC反应，对于推动有机合成领域的进一步发展具有极其重要的意义。
Molander和Akita团队率先利用光氧化还原催化，在温和条件下将三氟硼酸盐转化为烷基自由基，开拓了烷基硼化合物新应用，推动了硼酸酯等硼试剂的开发。近年来，光介导硼-烷基SMC反应研究成果频出，但硼中心前体局限于三氟硼酸钾和硼酸酯。市售简单烷基硼酸因氧化电位高、酸性弱，很少用作烷基前体，阻碍了其在自由基交叉偶联反应中的应用。化学家虽开发了降低其氧化电位的方法，但多数仅适用于迈克尔加成等简单反应，在过渡金属催化反应中难以应用，限制了其在药物分子修饰中的作用。
为了使烷基硼酸能够参与可见光促进的Suzuki–Miyaura交叉偶联（SMC）反应的光催化循环，必须降低这些化合物的氧化电位。然而，现有的大多数实现此目的的方法都使用诸如水或路易斯碱（4-二甲氨基吡啶）之类的添加剂，但大多数光催化/镍催化反应对水非常敏感，并且路易斯碱可能会影响配体与镍之间的配位。作者设想，或许可以使用通常用于金属/光催化的试剂（如无机碱）来降低烷基硼酸的氧化电位；通过这种方式，能够实现金属/光氧化还原双催化的自由基SMC反应（图 1C）。
事实上，汪清民教授团队在此报告一种通过光氧化还原/镍双催化实现游离烷基硼酸与芳基溴之间脱硼自由基交叉偶联反应的方法。团队使用磷酸钾（KPO）来降低烷基硼酸的氧化电位，使其能够参与光催化循环，且无需任何额外的反应组分。该方法展现出良好的官能团耐受性，温和的反应条件允许对药物分子进行官能团化。此外，该方法可用于烯烃的三组分碳酰化/碳芳基化反应。具体而言，团队通过使用手性双咪唑啉配体实现了烯烃的对映选择性三组分碳芳基化。另外，团队采用一锅两步法对1-(4 -溴苯基)乙醇的两个反应位点进行修饰，直接合成了布洛芬。
图1.从灵感启发到反应设计
团队接着评估了反应的适用范围。如图2所示，1a与带有不同长度直链烷基的硼酸反应，能高效生成相应产物（3b-3f）。支链烷基硼酸和苄基硼酸也与该催化体系兼容，分别与1a反应生成3g和3h。接下来，团队考察了一系列仲烷基硼酸作为与芳基卤化物反应的偶联底物。开环仲硼酸成功实现偶联，生成3i 和3j。此外，具有五元、六元或七元环的环状硼酸以80%-85%的产率生成相应的偶联产物3k-3m。带有四氢吡喃环（3n）或茚满环（3p）的化合物也是可行的底物。然后，团队探索了各种芳基溴偶联伙伴 1 的反应。一般来说，带有吸电子官能团的芳基溴表现最佳，能以中等至良好的产率生成相应产物。对位取代的溴苯，带有酯基（3p）、酮基（3q）、砜基（3r）、醛基（3s）、环状酮基（3t、3u）、磺酰胺基（3v、3w）或硅炔基（3x）都具有良好的耐受性。有趣的是，汪清民教授的方法与韦克斯（Weix）的芳基溴 /醛还原偶联方法互补，后者无法耐受无位阻的醛。此外，间位取代的溴苯以 75%的产率生成 3y，溴苯本身也与该反应兼容，3z 和 3aa 的产率适中。令人欣慰的是，带有供电子基团（如苯基、甲氧基或三氟甲氧基）的芳基溴也是可行的底物，以 54%-81%的产率生成所需产物3ab-3ae。该反应展现出出色的官能团耐受性和选择性，团队发现带有游离羟基的底物生成了所需产物（3af 和 3ag），且未检测到C-O偶联副产物。考虑到含氮杂环在生物活性分子制备中的重要性，团队很高兴地发现杂芳基溴也适用于该交叉偶联反应，以 65%-81%的产率生成预期产物3ah-3aj。由于季碳中心的构建在包括天然产物在内的结构复杂化合物的合成中是一个常见挑战，汪清民教授进而探究这种活化方法是否可用于生成具有季碳中心的分子。使用上述最佳条件，团队无法获得高产率的目标产物 3ak，但当团队针对该底物重新优化反应条件后，以 80%的产率得到了 3ak。在重新优化的条件下，叔丁基硼酸与带有酯基（3al）、酰胺基（3am、3an）、醛基（3ao）或醚基（3ap）的对位取代溴苯的反应具有良好的耐受性。为了进一步探究该Suzuki–Miyaura交叉偶联（SMC）反应的官能团耐性，团队对一系列源自药物分子、农药分子和天然产物的溴苯 4 进行了反应（图 3）。这些反应以 40%-81%的产率生成了相应的 C(sp)-B芳基化产物（5a-5aa）。研究结果证实，SMC反应具有出色的官能团耐受性，并且与卤素原子、酰胺、苯胺和其他杂芳环、酯、醚、烯烃和酮等官能团兼容。
图2.底物拓展
图3.药物分子的衍生
团队将光催化剂与带有手性联咪唑啉配体的镍催化剂相结合，能够使烯烃 6 与游离硼酸 2 和芳基溴化物 1 发生不对称双碳官能化反应，从而得到对映体富集的 α-芳基羰基化合物 7（图 4A）。为了进一步说明这一方法的合成潜力，团队用苯甲酰氯替代了芳基溴化物，并进行了克级规模的连续流B-烷基化单电子转移催化（SMC）反应，以合成环己基 (苯基)甲酮（8，图 4B）。通过使用 1.5毫升/分钟的流速和 10小时的停留时间，团队能够将该反应扩大规模至 8毫摩尔。随后，团队通过进行一系列的转化反应来生成产物 9-16，以此探索了酮类化合物8的合成潜力。由于两个反应位点的连续转化最近受到了化学家们的广泛关注，团队还进行了 1-(4 -溴苯基)乙醇（17）的反应，并实现了其两个反应位点的连续转化，从而得到了布洛芬（18）。
图4.合成应用
总结：
在本项研究工作中，汪清民教授团队成功开发了一种创新的光氧化还原 / 镍双催化体系，用以实现烷基硼酸的脱硼交叉偶联反应。该团队通过巧妙的策略，生成了烷基硼酸 - KPO络合物，此络合物的形成显著降低了烷基硼酸的氧化电位。这一关键突破避免了传统方法中对额外反应组分的依赖，摒弃了高温反应条件的需求，同时也无需使用昂贵的催化剂，而这些因素恰恰是限制以往报道方法广泛应用的关键所在。借助这一全新的催化方法，研究团队得以高效合成具有季碳中心的化合物。尤为重要的是，当在反应体系中引入手性配体时，该方法展现出卓越的立体选择性，能够精准合成手性 α-芳基羰基化合物。该方法不仅对各类官能团表现出出色的耐受性，而且所使用的烷基硼酸底物易于合成。这些显著优势使得此方法在药物化学以及全合成领域中具有极高的应用价值，特别适用于对与生物相关的烷基底物进行官能团化修饰，为相关领域的研究与应用开辟了新的路径 。
文献信息
Fuyang Yue , Mingxing Li , Fei Yuan ,Hongjian Song , Yuxiu Liu ,Qingmin Wang , Deboronative cross-coupling enabled by nickel metallaphotoredox catalysis, Chinese Chemical Letters (2025), doi:https://doi.org/10.1016/j.cclet.2025.111053
汪清民课题组简介
南开大学汪清民课题组隶属于南开大学有机新物质创造前沿科学中心、元素有机化学全国重点实验室和化学学院。目前课题组拥有老师和研究生30多人。研究方向为生态农药和药物及功能助剂创制和环境友好的绿色合成反应。承担科技部、农业农村部、国家自然科学基金委、教育部、天津市等各种科研项目四十多项。先后在Sci. Adv.、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Sci.、ACS Cent. Sci.、Chem. Eng. J.、ACS Catal.、Chem. Sci.、Green Chem.、ChemSusChem.、ACS Sustainable Chem. Eng.、Green Synth. Catal.、Arthritis & Rheumatism、J. Agric. Food Chem.、Pest Manag. Sci.、J. Med. Chem等杂志上发表论文300余篇；授权了100多项中国和美国及欧洲等发明专利。出版著作7部 (章)；发明了仿生农药拟除虫菊酯系列产品和重多农药品种及高端精细化学品的清洁生产新方法，已成功应用于工业化大生产，产生了巨大的经济效益；创制了多个超高效的植物病毒病防治药剂和绿色杀虫杀螨剂候选品种以及国家Ⅰ类新药，处于产业化开发的不同阶段。培养毕业了100多名访问学者、博士后、博士生、硕士生。
