含氮杂环和联芳基单元都广泛存在于天然产物和生物活性分子中，将这两个子结构融合成一个联芳基桥连的中等大小的环，就形成了一类具有独特结构、构象和生物学特性的环状化合物。联芳基桥连的环状化合物存在于天然产物、生物活性分子以及有机催化剂中。

       过渡金属催化的非活化烯烃的不对称胺化双官能团化反应是构建含有额外官能团的含氮杂环化合物的有效途径。例如，2008年，Chemler教授课题组报道了吡啶双噁唑啉配体与三氟甲磺酸铜制备的络合物应用于非活化烯烃的对映选择性分子内5-exo胺化氧化反应，以优秀的收率和最高96:4的对映体比率获得五元含氮杂环化合物（J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 17638–17639）。2018年，刘国生教授课题组报道了钯催化的非活化烯烃的对映选择性分子内6-endo氨基乙酰氧基化反应，以高达99:1的对映体比率(er)合成了一系列β-乙酰氧基哌啶。值得注意的是，吡啶环C6位含有大位阻二苯甲基的新型吡啶噁唑啉配体的设计发展，是该反应取得成功的关键因素（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 7415–7419）。非活化烯烃的不对称胺化双官能团化反应通常仅限于构建五元和六元含氮杂环化合物，而难以构建七元含氮杂环化合物，主要的原因是形成七元环产物的反应过渡态在能量上是不利的，以及缺少能够同时促进反应、控制区域和对映选择性的有效手性配体。

       近日，华东理工大学张志鹏教授团队与南开大学有机新物质创造前沿科学中心彭谦教授合作，相关成果以“Enhanced Pyridine-Oxazoline Ligand-Enabled Pd(II)-Catalyzed Aminoacetoxylation of Alkenes for the Asymmetric Synthesis of Biaryl-Bridged 7-Membered N-Heterocycles and Atropisomers”为题发表在《Journal of the American Chemical Society》期刊。华东理工大学张志鹏教授和岑守义博士、南开大学有机新物质创造前沿科学中心彭谦教授为该论文的通讯作者，华东理工大学郭贝贝、南开大学闫霄扬和王梓聪为该论文的第一作者，南开大学有机新物质创造前沿科学中心为论文通讯单位。

该研究工作得到了国家高层次人才计划、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费、上海市自然科学基金、天津市自然科学基金，天津市物质绿色创造与制造海河实验室，上海市“超级博士后”激励计划、华东理工大学材料生物学与动态化学教育部前沿科学中心、费林加诺贝尔奖科学家联合研究中心和南开大学有机新物质创造前沿科学中心的资金支持。

       团队设计发展了一种新型联萘结构增强的手性吡啶噁唑啉配体（Bin-PyOx），利用该配体与钯的络合物作为催化剂实现了非活化烯烃的对映选择性分子内7-exo氨基乙酰氧基化反应，通过动力学拆分的策略实现了同时含有轴手性和中心手性的联芳基桥连七元氮杂环化合物（属于二苯并氮杂䓬类），和轴手性联芳基氨基醇化合物的合成，并通过DFT计算系统地研究了一系列联芳基桥连七元环中的杂原子、保护基和手性中心对联芳基结构中单键旋转能垒的影响（图1）。

图1.  研究背景和联萘结构增强的手性吡啶噁唑啉-钯催化的烯烃氨基乙酰氧基化

图2. 非手性的联芳基氨基烯烃的分子内7-exo氨基乙酰氧基化反应配体筛选

       在非手性的联芳基氨基烯烃底物的对映选择性分子内7-exo氨基乙酰氧基化反应中，吡啶环C6位为氢的吡啶噁唑啉配体L1没有任何手性诱导，且产物收率只有10%。作者通过对手性配体的设计和筛选优化，发展了一类新型的含有联萘结构的手性吡啶噁唑啉配体（Bin-PyOx），其中L11与醋酸钯的络合物展现出最好的催化效果（收率82%，er 99:1）。Bin-PyOx中的轴手性联萘结构虽然不决定产物的绝对构型，但其与吡啶噁唑啉部分共同形成更紧密的手性环境，是反应能够实现高对映选择性的关键因素（图2）。该反应对苯环上还有多种不同取代基的非手性的联芳基氨基烯烃底物有很好的兼容性，利用该催化剂成功合成了一系列多样化取代的含有一个手性碳的联苯基桥连的七元氮杂环类化合物（图3）。

图3.  分子内7-exo氨基乙酰氧基化反应的底物普适性研究

在外消旋联芳基氨基烯烃的氨基乙酰氧基化动力学拆分反应中，吡啶环C6位为氢的吡啶噁唑啉配体L1没有展现出任何拆分效果，刘国生教授课题组发展的C6位有大位阻二苯甲基取代基的吡啶噁唑啉配体L3的选择性因子s只有5。含有联萘结构的手性吡啶噁唑啉配体L11与醋酸钯的络合物展现出最好的动力学拆分效果，选择性因子s高达117。L11中的轴手性联萘结构也不能决定产物的绝对构型，但与吡啶噁唑啉部分构型匹配的轴手性联萘结构，也是提高动力学拆分效果的关键因素（图4）。利用该催化剂成功合成一系列多样化取代的同时含有轴手性和中心手性的联芳基桥连七元氮杂环化合物（up to 98:2 er），拆分后的轴手性原料经硼氢化氧化后可以转化为高光学纯度(up to 97.5:2.5 er)的轴手性联芳基氨基醇化合物（图5）。

图4. 外消旋联芳基氨基烯烃的氨基乙酰氧基化动力学拆分配体筛选

图5.  动力学拆分的反应底物的普适性研究

       通过对一系列联芳基桥连七元环化合物中的联芳基单键的旋转能垒的DFT计算发现（图6），七元环结构中碳原子被替换为氮原子后，联芳基单键的旋转能垒有所降低，而氮原子上引入对甲苯磺酰基后，旋转能垒又显著升高，这三种不含手性碳的桥连七元环化合物的两种构象异构体的相对能量相等（图6abcf）。值得注意的是，当桥连七元环化合物中含有手性碳时，其中一种构象的相对能量显著高于另一构象的相对能量（图6de），因此环中的手性碳改变了两种构象异构体之间的热力学平衡，这样的大能量差异使得这类化合物呈现出一种热力学控制的轴手性特征。当桥连七元环化合物中含有sp2杂化的羰基碳时，尽管两种构象异构体的相对能量相等，但联芳基单键的旋转能垒高达24.4 kcal/mol，从而使化合物具有了较稳定的轴手性元素。

图6.  一系列联芳基桥连七元环化合物中联芳基旋转能垒的DFT计算

作者还对产物3a进行了衍生化，得到了含有七元环的手性氨基醇和氨基酸衍生物（图7a）。另外在该反应中，没有观察到明显的非线性效应（图7b）。作者还培养了最优配体与二溴化钯的络合物单晶，从单晶结构中可以清楚地观察到催化活性中心周围的手性环境（图7c）。可能的催化循环如图7d所示。

图7.  产物衍生化、NLE研究、络合物单晶结构及催化循环

       张志鹏，华东理工大学化学与分子工程学院教授，博士生导师。2004年在山东大学获得学士学位；2010年在中国科学院上海有机化学研究所获得博士学位，师从丁奎岭院士；先后在德国马克斯•普朗克煤炭研究所（2011-2014，合作导师：Benjamin List教授）、美国Scripps 研究所（2014-2016，合作导师：余金权教授）和诺华研究基金会基因组学研究所（2016-2017, Phil B. Alper团队）从事博士后研究工作；研究领域涉及过渡金属催化、有机小分子催化、C-H键活化和有机光化学等。2017年11月入职华东理工大学化学与分子工程学院，任课题组长。入选2018国家高层次人才计划和上海市浦江人才计划，获得2020 Thieme Chemistry Journals Award。课题组以不对称催化为主要研究方向，致力于新型轴手性配体/催化剂的设计、发展和应用研究。

彭谦教授简介