研究背景

苄基醇（benzylic alcohols）是一种在天然产物、药物和化学工业中广泛存在的结构单元。传统的苯甲基醇合成方法通常需要预功能化，例如通过苯甲基卤化物的水解、芳基酮的亲核攻击、烯烃的水合和芳基酮、酸或酯的还原。这些方法不仅需要多步反应，还存在原子经济性低和环境不友好等问题。因此，直接氧化苯甲基C−H键以形成醇的电化学方法因其原料易得、效率高和原子经济性好而备受关注。然而，实现高选择性的苄基C−H键氧化仍然是一个重大挑战，主要因为醇的过度氧化问题。

本文要点

近日，南开大学有机新物质创造前沿科学中心仇友爱研究员以“Electrochemical Direct Hydroxylation of Benzylic C–H Bonds Assisted by HFIP”为题在《Journal of the American Chemical Society》期刊上发表论文，仇友爱研究员为论文通讯作者，南开大学有机新物质创造前沿科学中心为论文通讯单位。

本文提出了一种通过六氟异丙醇（HFIP）辅助的电化学方法，使用水作为绿色且环境友好的羟基源，直接将苯甲基C−H键氧化为醇。

 1. 选择了辛基苯（1a）作为模型底物，在石墨毡（GF）阳极和镍泡沫阴极的条件下，通过恒定电流密度（5 mA/cm²）进行电解反应。实验结果表明，HFIP作为溶剂时，反应产率最高，达到80%，且主要产物为苯甲基醇（1b），副产物酮（1c）的产率仅为10%。通过优化反应条件，如溶剂、电解质、电极材料和电流密度等，发现HFIP在反应中起到了关键作用，能够显著降低苯甲基醇的氧化电位，从而减少过度氧化。

 2. 进一步的底物范围研究表明，该方法对多种底物具有广泛的适用性，包括电子富集、中性电子和电子缺陷的烷基芳烃，以及含有一级、二级和三级苄基C−H键的化合物。此外，该方法还成功应用于药物分子及其衍生物的后期修饰，如2,4-D酸、DL-薄荷醇衍生物、吡啶、磺酰胺、氮杂环庚烷-2-酮和五元杂芳环等。特别值得注意的是，该方法还能够合成¹⁸O标记的生物相关衍生物，这对于生物化学研究、医学成像、质谱追踪研究和生理代谢过程研究具有重要意义。

 3. 该方法成功地扩展到了10克规模，电流密度为200 mA/cm²，产率达到83%，表明该方法具有实际应用的潜力。机理研究表明，HFIP与苯甲基醇之间的氢键相互作用降低了芳香环的电子密度，从而显著降低了苯甲基醇的氧化电位，减少了过度氧化的可能性。

图文解析

图 1：研究背景

以辛基苯（1a）为模型底物，系统地研究了不同溶剂、电解质、电极材料和电流密度对反应产率和选择性的影响。实验结果表明，HFIP作为溶剂时，反应产率最高，达到80%，且主要产物为苯甲基醇（1b），副产物酮（1c）的产率仅为10%。这一结果显著优于其他溶剂，如甲醇（MeOH）和二甲基甲酰胺（DMF），在这些溶剂中未检测到氧化产物。此外，使用四丁基四氟硼酸盐（nBu4NBF4）作为电解质时，产率显著降低，而使用四丁基六氟磷酸盐（nBu4NPF6）时，产率和选择性略有下降。在电极材料方面，石墨毡（GF）作为阳极和镍泡沫作为阴极时，反应效果最佳。电流密度的优化实验表明，5 mA/cm²的电流密度下反应效果最佳，产率和选择性均较高。

图 2：底物范围

测试了多种烷基芳烃，包括电子富集、中性电子和电子缺陷的化合物，以及含有初级、次级和三级苯甲基C−H键的底物。结果显示，该方法对这些底物都具有良好的适用性，产率和选择性均较高。例如，辛基苯（1a）在优化条件下可以以80%的产率转化为苯甲基醇（1b），且副产物酮（1c）的产率仅为10%。这些结果表明，HFIP在反应中起到了关键作用，通过氢键相互作用稳定了苯甲基醇，从而提高了反应的选择性。

图3：药物分子及其衍生物的后期修饰

测试了多种药物分子，包括2,4-D酸、DL-薄荷醇衍生物、吡啶、磺酰胺、氮杂环庚烷-2-酮和五元杂芳环等。结果显示，这些药物分子在优化条件下都能顺利转化为相应的羟基化产物，产率和选择性均较高。例如，2,4-D酸（46a）和DL-薄荷醇衍生物（47a）在优化条件下分别以62%和63%的产率转化为相应的羟基化产物。

图 4：¹⁸O标记的羟基化产物的底物范围

测试了多种底物，包括脂肪溶性维生素、丙磺舒、费布酸和多种药物分子。结果显示，这些底物在优化条件下都能顺利转化为相应的¹⁸O标记的羟基化产物，产率和选择性均较高。例如，脂肪溶性维生素（3e）和丙磺舒（4e）在优化条件下分别以63%和54%的产率转化为相应的¹⁸O标记的羟基化产物，且¹⁸O的掺入率超过95%。

图 5：机理研究

通过循环伏安法（CV）实验发现，HFIP显著降低了烷基芳烃的氧化电位，从而减少了过度氧化的可能性。核磁共振（NMR）实验进一步证实了HFIP与苯甲基醇之间的氢键相互作用，这种相互作用降低了芳香环的电子密度，从而提高了反应的选择性。此外，还通过芳基自由基阳离子的探测和动力学实验，进一步验证了HFIP在反应中的独特作用。

图 6：反应机理

提出了HFIP辅助电化学羟基化方法的可能机制。烷基芳烃首先通过失去一个电子形成高度活性的自由基阳离子中间体，随后通过逐步的质子-电子转移过程断裂苯甲基C−H键，形成苯甲基碳正离子。苯甲基碳正离子与水反应生成目标产物苯甲基醇。在HFIP溶剂中，苯甲基醇通过氢键相互作用与HFIP结合，降低了芳香环的电子密度，从而显著降低了苯甲基醇的氧化电位，减少了过度氧化的可能性。

总结与展望

本研究开发了一种高效、选择性的电化学方法，用于从苯甲基C−H键合成苯甲基醇。该方法利用HFIP辅助的直接电化学氧化，使用水作为绿色且环境友好的羟基源，具有广泛的底物适用性，包括电子富集、中性电子和电子缺陷的烷基芳烃，以及含有初级、次级和三级苯甲基C−H键的化合物。此外，该方法还成功应用于药物分子及其衍生物的后期修饰，并能够合成¹⁸O标记的生物相关衍生物。该方法的高选择性和可扩展性使其具有实际应用的潜力。机理研究表明，HFIP通过氢键相互作用稳定苯甲基醇，降低其电子密度，从而减少过度氧化的可能性，提高反应的选择性。

文献信息

Electrochemical Direct Hydroxylation of Benzylic C–H Bonds Assisted by HFIP. J. Am. Chem. Soc. 2025. DOI：10.1021/jacs.5c08109, https://doi.org/10.1021/jacs.5c08109

来源：有机电催化