背景介绍
过渡金属催化的环丙烷与π-不饱和化合物的对映选择性环加成反应是构建手性环戊烷和环戊烯等环状结构的高效策略，在药物化学领域具有广泛应用。然而，环丙烷的高C-C键能使其活化面临巨大挑战，现有的对映选择性环加成反应主要局限于需要多步底物合成的分子内过程。对于环丙基酮这类弱活化环丙烷，由于酮羰基的亲电性容易在高温或路易斯酸催化下导致手性α-叔碳中心的外消旋化，实现高对映选择性的分子间环加成一直是个长期挑战。虽然已有研究通过底物修饰或光催化策略取得进展，但开发适用于普通环丙基酮的高效催化体系仍是一个难题。
研究思路
近日，南开大学化学学院、有机新物质创造前沿科学中心叶萌春教授、博士研究生徐魏魏以“Enantioselective Ni–Al Bimetal-Catalyzed Cycloaddition of Cyclopropyl Ketones with Alkynes under Mild Conditions”为题在《Journal of the American Chemical Society》期刊发表最新研究成果，南开大学有机新物质创造前沿科学中心为论文通讯单位。
该研究基于Ni-Al双金属催化体系，提出通过开发高活性手性催化剂实现在温和条件下环丙基酮与炔烃的对映选择性环加成。作者假设使用更活泼的催化剂可以降低反应温度，从而抑制手性α-叔碳中心的外消旋化。设计思路聚焦于手性二胺-膦氧化物配体与Ni-Al双金属的协同作用，通过配体结构调控、溶剂效应和反应温度优化，构建能够精确控制立体选择性的催化体系。该策略旨在克服传统方法中高温和强路易斯酸导致的对映选择性下降问题。
条件优化
以环丙基酮1a和4-辛炔2a为模型底物，作者系统筛选了手性配体和反应条件。研究发现TADDOL衍生的配体PO1完全无效，而手性二胺基配体PO4能成功促进环加成反应。配体骨架的立体效应研究表明，N-萘基位阻对反应性能具有关键影响：叔丁基取代的PO5仅获得23%收率，未取代萘基的PO6提高至78%收率但对映选择性较低，甲基取代的PO7被确定为最优配体，在THF溶剂中室温反应24小时，以81%收率和97% ee获得产物3a。溶剂筛选表明中等配位性的醚类溶剂表现优异，而弱配位非极性溶剂或强配位极性溶剂均会抑制反应。温度实验显示升高温度会损害对映选择性，降低温度则减少化学收率。
底物拓展
该方法展现出广泛的底物适应性。直链烷基炔烃（3a-3c）能以80%-84%收率和95%-97% ee顺利反应。含氧官能团炔烃（3d, 3e）尽管可能与Al路易斯酸配位，仍能以63%-65%收率和91%-96% ee得到产物。芳基炔烃（3f-3n）同样兼容，包括含给电子和吸电子取代基的底物，收率63%-99%，ee值85%-99%。非对称炔烃（3o-3r）表现出高达>99:1的区域选择性。环丙基酮底物范围涵盖不同电性取代的苯基衍生物（4a-4k）、萘基（4l）、杂芳基（4m-4o）、二茂铁基（4p）和烷基取代（4q, 4r）底物，收率51%-99%，ee值75%-98%。
应用研究
克级规模反应以75%收率和96% ee获得3a，证明了该方法的实用性。产物3a可进行多样化衍生化：NaBH₄还原得到醇5a（89%, 96% ee）；氢化反应得到酮5b（90%, 97% ee）；m-CPBA或NaIO₄/RuCl₃氧化分别得到环氧化物5c（84%, 96% ee）或二酮5d（79%）。该方法还能实现生物活性分子S-5e的后期多样化，以71%收率和96% ee获得手性衍生物5e，展示了其在复杂环丙基酮 scaffold修饰中的潜力。
机理研究
机理研究表明，手性产物3a和3f在室温下具有优异的立体化学稳定性，但加热会导致逐步外消旋化，证实高温是导致外消旋化的关键因素。当将手性环丙基酮1s置于标准催化体系中时，无论使用手性或外消旋PO配体，仅检测到构型保持的产物6a和6a"，这与先前报道中显著形成构型反转产物6a'的结果形成鲜明对比。这表明当前Ni-PO-Al催化体系在环境条件下有效抑制了烯醇化介导的表异构化。作者提出合理机理：1a与Ni-PO-Al催化剂配位形成中间体A，经氧化加成得到镍杂环丁烷B，炔烃2a插入C-Ni键生成镍杂环己烯C，最后经还原消除得到中间体D，解离释放最终产物3a并再生催化剂。
总结
本研究成功开发了手性膦氧化物配位的Ni-Al催化剂，实现了普通环丙基酮与炔烃在温和条件下的对映选择性C-C环加成反应。该方法以优异收率（高达99%）和对映选择性（高达99% ee）高效构建手性α-叔环戊基酮。高选择性源于配体和路易斯酸的协同效应，有效抑制了烯醇化和副反应。广泛的官能团耐受性和在生物活性分子衍生化中的成功应用，凸显了其在从简单前体快速多样化药物scaffold方面的实用价值。
文献详情
Yinpeng Wang, Yi Li, Haorui Wang, Lujie Ji, Yu Fu, Xingzhong Gao, Qi-Lin Zhou, Weiwei Xu, Mengchun Ye. Enantioselective Ni-Al Bimetal-Catalyzed Cycloaddition of Cyclopropyl Ketones with Alkynes under Mild Conditions. Journal of the American Chemical Society. DOI: 10.1021/jacs.5c18087
来源：化学身边学
