背景介绍
三氟甲氧基（OCF₃）基团作为药物化学中的重要结构单元，因其能显著提升生物活性分子的代谢稳定性和膜通透性而备受关注。这种特性主要源于其强吸电子性和高亲脂性。其中，β-胺基-OCF₃骨架在多种药理活性化合物（如CFTR调节剂和FGFR抑制剂）中展现出关键作用，凸显了其在药物设计中的价值。
目前β-胺基-OCF₃的合成方法通常需要预先胺化的底物。相比之下，烯烃的双官能团化反应能够直接利用丰富的烯烃原料，同时构建C–N和C–OCF₃键，具有更高的步骤和原子经济性。然而，现有方法仍存在明显局限，尤其是缺乏能作为双功能试剂（同时提供氮源和OCF₃源）的N-OCF₃试剂。已报道的多数OCF₃试剂（如S-OCF₃、C-OCF₃等）在作为双功能试剂使用时，其离去基团往往解离为电中性或低反应性片段，限制了其应用。
因此，开发新型的双功能N-OCF₃试剂，以实现高效的烯烃胺基三氟甲氧基化反应，成为该领域亟待突破的关键问题。
研究思路
近日，南开大学化学学院、有机新物质创造前沿科学中心汤平平教授、栾玉新副教授以“PhotoredoxAmidotrifluoromethoxylationofStyreneswithBifunctionalN-OCF₃ReagentviaElectronDonor-AcceptorComplexActivation”为题在《CCSChemistry》期刊发表该领域最新研究成果，南开大学有机新物质创造前沿科学中心为论文通讯单位。
本研究旨在设计一种兼具氮自由基前体和OCF₃阴离子供体功能的双功能N-OCF₃试剂。团队提出通过电子给体-受体（EDA）复合物激活策略，在光激发下实现分子间电荷转移，同步生成氮中心自由基和OCF₃阴离子，进而与烯烃发生自由基-极性交叉反应。试剂骨架选用苯甲酰胺结构，其吸电子特性可增强EDA复合物中的π-π堆积作用，同时提高试剂的空气稳定性（>6个月）。
条件优化
以苯乙烯（2a）为模型底物，系统评估了N-OCF₃试剂（1a-1h）的结构与反应条件。最优条件为：以1a为试剂，乙腈为溶剂，三苯胺（TPA）为电子给体，RbF为氟源，在365nm光照和45°C下反应，可获得79%的NMR收率。苯甲酰基取代基的电子效应和空间位阻显著影响反应效率，而N-烷基取代基（如Me、Bn）会因竞争性1,2-氢原子转移或氮自由基活性降低导致反应失败。此外，缺电子胺类无法形成EDA复合物，且RbF可通过抑制OCF₃⁻分解（OCF₃⁻⇌COF₂+F⁻）提高反应效率。
底物拓展
该反应对多种苯乙烯衍生物展现良好普适性，兼容卤素、芳基、烷基、醚、酯及C-Si键等官能团（3b-3l）。然而，强吸电子基团（如3m）会因猝灭电子给体而降低收率；邻位取代底物（3n,3o）和芳香杂环/稠环体系（3p-3u）均可顺利反应。但未活化烯烃（1v）、强吸电子烯烃（1w）及含活化C-H键的底物（1x）不适用。值得注意的是，该方法成功应用于多种药物分子骨架的后期修饰（3y-3ab），凸显其药物合成潜力。
应用研究
该策略在复杂生物活性分子修饰中表现出突出价值。例如，对含有药物核心结构的烯烃底物进行官能化，以中等至良好收率获得目标产物（3y-3ab），证明了其在药物发现中简化β-氨基-OCF₃骨架构建的实用性。
机理研究
通过紫外-可见光谱证实了1a与TPA形成EDA复合物（图5a）。光开关实验排除了自由基链机制（图5b）。氮自由基的存在经1,1-二苯乙烯捕获生成烯酰胺4（图5c）及TEMPO加合物5的HRMS检测证实（图5d）。AgBF₄处理后通过¹⁹FNMR检测到AgOCF₃，证明OCF₃阴离子的释放（图5e）。时间动力学研究显示，试剂1a的缓慢消耗（60分钟转化率40%）与高产物收率相关，而其他试剂快速消耗但收率较低，表明取代基调控的活化动力学对反应效率至关重要。
基于上述结果，提出反应机理：TPA与1a形成EDA复合物（III），光诱导电子转移生成TPA自由基正离子（IV）和试剂自由基负离子（V），后者N-O键均裂产生OCF₃⁻（VI）和氮自由基（VII）。氮自由基与烯烃加成生成苄基自由基（IX），经TPA⁺氧化为碳正离子（X），最终被OCF₃⁻捕获得到产物。
总结
本研究首次开发了双功能N-OCF₃试剂，通过EDA复合物光活化实现了苯乙烯的高效氨基三氟甲氧基化。该方法条件温和、底物适用范围广，并成功用于生物活性分子的后期修饰，为含OCF₃药物分子的合成提供了新策略。
文献详情
KaixuanZhang,MingxinZhao,*JiaxuGuo,Yu-XinLuan*,&PingpingTang*；PhotoredoxAmidotrifluoromethoxylationofStyreneswithBifunctionalN-OCF₃ReagentviaElectronDonor-AcceptorComplexActivation；CCSChemistry；10.31635/ccschem.025.202506759
来源：科学纵横
