研究背景
2010年，Heck反应因获诺贝尔化学奖而备受关注。该反应作为构建C(sp2)–C(sp2)键的核心方法，在工业生产和药物合成等领域中发挥着不可替代的重要作用。近年来，其还原型变体，尤其是能够实现C(sp3)–C(sp2)不对称偶联的还原Heck反应，成为有机合成领域的前沿与热点，吸引了大量科研团队的关注。然而，在常规烯烃体系中高效实现不对称还原Heck反应仍面临诸多挑战。现有方法往往受制于有限的底物范围、区域选择性与对映选择性难以兼顾等问题；同时，对高活性芳基亲电子试剂（如芳基碘/三氟甲磺酸酯）的高度依赖，也极大限制了反应的实际应用。尽管芳基溴/氯因价格低廉、来源丰富而具有明显优势，但由于C–Br和C–Cl键的惰性，其在不对称还原Heck反应中的应用始终受限。因此，开发廉价芳基卤代物与烯烃的不对称还原Heck反应，成为该领域亟待解决的挑战性问题。
研究内容
针对这一难题，近日南开大学化学学院、有机新物质创造前沿科学中心肖力军研究员团队设计并合成了一系列新型手性二氢咪唑衍生的氮杂环卡宾（NHC）配体。他们通过在配体芳基骨架上引入远程大位阻取代基，构建出“窄而深”的手性空腔，实现了镍催化烯烃与芳基溴/氯的不对称还原Heck反应（图1）。凭借这一新型配体，该催化体系显著提升了C–Br和C–Cl键的活化效率，有效抑制了β-H消除等副反应，同时实现了高区域选择性与高对映选择性。该方法适用于苯乙烯、1,3-二烯、脂肪族烯烃等多种烯烃底物，以及多种（杂）芳基溴和芳基氯，均表现出优异的化学选择性、区域选择性和对映选择性，展现出广阔的应用前景。
图1. 镍催化烯烃与芳基溴、芳基氯的不对称还原Heck反应。
以苯乙烯和对甲氧基溴苯为模型底物，作者对多种手性卡宾配体进行了评估（图2），但未能获得理想收率与对映选择性。为此，该团队系统设计并合成了系列化新型二氢咪唑衍生的手性卡宾配体，最终确定L10•HBF4为最佳配体。以其为核心，搭配Ni(COD)2为催化前体、tBuONa为碱、iPrONa为氢源和添加剂、甲苯为溶剂的体系，经优化后有效抑制了副反应，并在对映选择性和区域选择性上达到优异水平。
图2. 反应条件的建立。
在优化条件下，作者首先系统考察了烯烃底物的适用性（图3）。结果显示，无论是芳基烯烃、二烯还是α-烯烃，均可顺利参与反应，绝大多数底物均以优异收率及高对映选择性转化为目标产物。此外，该催化体系对于芳基溴和芳基氯底物表现出良好兼容性，显著展现其广谱实用价值。
图3. 烯烃底物范围。
进一步地，作者拓展了芳基溴和芳基氯底物的范围（图4），结果表明，多种（杂）芳基溴和芳基氯都可高效转化。同时，通过本方法对多种药物或药物中间体实现了不对称合成，再次彰显其在实际化学和医药应用中的巨大潜力。
图4. 卤代芳烃底物范围。
为深入揭示反应机理，研究团队开展了一系列机制探究实验（图5）：氘代实验表明氢源来自异丙醇钠；动力学同位素效应（KIE）试验显示氢转移并非决速步骤；自由基钟实验排除了自由基路径；酮捕获实验确认了烷氧基钠的还原作用。基于上述发现，作者提出了可能的反应机理：芳基溴首先与零价镍氧化加成，经烯烃迁移插入和配体交换后，通过配体-配体氢转移（LLHT）生成产物并再生催化剂（图5）。DFT计算揭示，L10配体与镍中心形成狭而深的手性口袋，埋藏体积高达42.2%（图5）。
图5. 机理研究。
DFT理论计算进一步揭示了反应的选择性控制机制。反应能量分布曲线显示，芳基溴化物与镍-苯乙烯络合物的氧化加成既为决速步骤，也是对映选择性决定步骤。主导过渡态与次要过渡态的能垒相差2.3 kcal/mol，能量更低的TS1路径主导了主要对映异构体的生成。非共价相互作用分析显示，TS1中对甲氧基苯基与苯乙烯苯基之间存在强π-π作用，进一步稳定过渡态，提升了选择性，与实验结果高度吻合（图6）。
图6. DFT计算。
总结
综上，肖力军团队通过设计合成新型手性NHC配体，首次实现了多种烯烃与芳基溴/氯的不对称还原Heck反应，兼具高效、高对映选择性和广泛底物适用性。该方法为手性C(sp3)–C(sp2)结构单元的绿色、高效合成开辟了新途径，有望在药物分子开发及复杂分子合成领域展现重要应用价值，也彰显了手性卡宾-镍催化剂在不对称合成领域的巨大潜力。
本项工作以“Nickel-Catalyzed Enantioselective Reductive Heck Reaction of Olefins with Aryl Bromides and Chlorides Enabled by Chiral NHC Ligands”为题发表在Angewandte Chemie International Edition 上，通讯作者为南开大学化学学院、有机新物质创造前沿科学中心肖力军研究员，南开大学博士研究生刘美钰和张凯翔为共同第一作者，南开大学有机新物质创造前沿科学中心为论文通讯单位。
文献信息
Nickel-Catalyzed Enantioselective Reductive Heck Reaction of Olefins with Aryl Bromides and Chlorides Enabled by Chiral NHC Ligands, Mei-Yu Liu, Kai-Xiang Zhang, Jia-Bin Pan, Qi-Lin Zhou, Li-Jun Xiao*, Angew. Chem. Int. Ed., 2026, DOI: 10.1002/anie.202525600
来源：X-MOL资讯
