一、研究要点
近日，南开大学化学学院、有机新物质创造前沿科学中心叶萌春教授团队联合中国科学院上海有机化学研究所薛小松研究员团队报道了一种由膦氧化物配位的Ni-Al双金属催化体系，能够在β-内酰胺分子中实现对C2–C3键的选择性活化，而该分子中更活泼的N1–C2键则不被干扰（图1）。该策略成功克服了长期以来在同时含有两个杂原子的环状结构中活化C–C键的挑战。所发展的催化体系能够与多种π体系（包括炔烃和烯烃）发生环化反应，高效构建δ-内酰胺类化合物，最高产率可达99%。通过密度泛函理论计算与实验结合，研究揭示了催化剂的空间定位作用和电子调控机制是选择性C–C键活化的关键。该工作还展示了在克级合成、手性保持、天然产物后期修饰以及气态α-烯烃转化中的广泛应用潜力。
相关成果近期以“-lactams and π-systems via Ni–Al bimetallic catalysis”为题发表在《Nature Catalysis》期刊，叶萌春教授、薛小松研究员为文章通讯作者，南开大学有机新物质创造前沿科学中心为论文通讯单位。
图1.催化策略示意图
二、研究背景
Diels-Alder反应作为构建六元环的经典方法，长期以来在有机合成中占据核心地位。为了拓展底物范围并增加分子复杂性，过去几十年中，研究者发展出多种基于非二烯前体的环化策略（图2）。根据原子经济性，这些策略可分为四类：第一类为双官能团底物，需要牺牲两个官能团；第二类为单官能团底物，损失一个官能团和一个氢原子；第三类为双C–H活化体系，损失两个氢原子；第四类为基于C–C键活化的底物，实现零原子损失。从合成和药物化学的角度看，第四类策略因其保留了环同系物中的官能团完整性、避免了分子碎片的牺牲而具有显著优势。
尽管在单一杂原子α位的C–C键活化方面已取得重要进展，例如环丁酮、环戊酮、环丁醇、环烷基胺和环丙烷衍生物等，但在同时含有两个杂原子的杂环体系（如内酰胺和内酯）中实现C–C键的选择性活化仍然是一个未解决的难题。其关键障碍在于，邻近的C–X键（X = N、O或S）具有更高的反应活性，会主导反应路径，生成非环化副产物。尽管在开链酰胺的非环化转化中已有显著进展，但这类方法无法直接应用于结构刚性的内酰胺、内酯或硫代内酯体系。
图2.通过C–C键活化实现环化反应的概念演变
三、研究思路
1. 催化剂设计原理与反应条件优化
为解决上述挑战，研究团队设计了一种由膦氧化物配位的Ni-Al双金属催化体系。其核心设计思路在于：利用同时具备Ni和Al配位能力的双功能膦氧化物配体，将镍原子精准定位在β-内酰胺的C2–C3键附近，并通过Al Lewis酸的协同作用，抑制N1–C2键的氧化加成路径，从而实现对C2–C3键的选择性活化。
在模型反应中，研究者选用β-内酰胺S1与4-辛炔作为底物进行条件优化（图3）。初步配体筛选显示，传统膦配体和氮杂环卡宾均无效。只有在使用能够同时配位Ni和Al的双功能膦氧化物时，才能观察到C2–C3键的环化产物。在多种膦氧化物中，PO9表现最佳，产率达73%。进一步优化确定的最佳条件为：Ni(cod)2（10 mol%）、PO9（20 mol%）、iBu3Al（40 mol%），在甲苯中于120 °C反应16小时。在该条件下，目标产物1的产率提升至96%，且未检测到N1–C2键断裂的副产物。值得注意的是，即使使用手性膦氧化物（如PO3、PO4、PO5、PO6），产物也未表现出对映体过量，这可能是因为手性中心位于苯环远端，距离Ni中心较远。
图3.反应条件优化
2. 炔烃底物范围
在最优条件下，研究者系统考察了β-内酰胺和炔烃的底物适用范围（图4）。β-内酰胺中R²取代基的选择至关重要，该取代基会与Al Lewis酸产生空间排斥，从而推动C2–C3键向Ni催化剂靠近。实验表明，无论是给电子还是吸电子的R²取代基均可兼容，产物2–17的产率为51–84%。多取代苯基（18和19）和杂芳基（20）也能参与反应，产率中等（43–62%）。值得注意的是，含有烷氧基的底物（4、15和17）需要化学计量的Al Lewis酸才能获得最佳产率，这可能是由于氧原子与铝的竞争性配位。
将R²从芳基更换为烷基（如苄基21–22、一级烷基23–24和二级烷基25–26）后，产率显著提升至96%。即使是完全取代的C4位底物，也能以61%的产率得到产物27。关键的是，缺少R²取代基的底物完全
反应。当N-甲基被体积更大的苄基取代后，反应活性恢复，产物28的产率为80%。在R²为苄基的前提下，研究进一步考察了N取代基（R¹）的适用范围。多种烷基基团，包括直链（29）、支链（30和31）及苄基衍生物（32和33），均可兼容，产率为51–95%。然而，N-芳基或吸电子羰基取代的底物完全
反应。
C3位的取代基通常会阻碍C2–C3键的活化，这可能是由于反应位点的空间位阻增大。值得注意的是，R²和R³双取代的底物仍然可行，产物34和35的产率最高可达69%。有趣的是，立体化学上表现出收敛性：顺式和反式内酰胺生成相同的反式构型产物34，而双环内酰胺则生成立体异构体混合物（35，比例为3.7:1）。对照实验提示，Al Lewis酸介导的烯醇化可能是异构化的驱动因素。在N-甲基-4-苄基内酰胺为底物时，对称的二烷基炔烃（36–42）和二芳基炔烃（43–48）均能顺利反应，产率为66–98%。非对称炔烃（49和50）表现出优异的区域选择性，产率为56–99%。
图4.含炔基的底物范围
3. 烯烃底物范围的拓展
在炔烃体系取得成功后，研究者进一步探索了该催化体系对烯烃的兼容性（图5）。烯烃是一类在C–C插入反应中因易于发生β-H消除而传统上具有挑战性的底物。为解决这一问题，研究者采用了空间位阻更大的PO10配体。结果表明，降冰片烯衍生物（51和52）几乎定量转化，产率分别为98%和99%。苯乙烯类底物（53和54）则通过β-H消除/再插入路径生成γ-内酰胺，产率分别为60%和75%。芳基可能通过稳定共轭中间体而促进这一路径。
更具挑战性的是未活化的α-烯烃。研究表明，直链（55和56）、官能团化（57–59）以及支链烷基烯烃（60和61）均能顺利反应，生成δ-内酰胺，产率为40–75%，同时仅有少量γ-内酰胺副产物。这表明，形成的稳定双环镍杂环中间体能有效抑制β-H消除。此外，β-内酰胺中N取代基的适用范围广泛，包括大体积（如三甲基苄基，61）、中等体积（单取代苄基，62–66）和直链烷基（67和68），相应产物产率为53–83%。值得注意的是，C4取代的β-内酰胺与烯烃反应生成两种非对映异构体，比例约为1.5:1至1.6:1（69和70），这可能是由于C4取代基与配体之间距离较远所致。
图5.含烯烃的底物范围
4. 合成应用
该方法展现出优异的可放大性（图6）。在克级规模下，β-内酰胺S1与4-辛炔反应，产物1的产率与小型反应相当。后续转化进一步展示了其合成 versatility：LiAlH₄还原生成哌啶71（72%），Pd/C介导的脱氢生成2-吡啶72（85%），这两类结构均是生物活性分子中的重要骨架。利用市售的β-氨基酸作为手性前体，该策略能够高效构建对映体富集的δ-内酰胺（(S)-1, 73–75），且对映体过量值未发生损失。产物中的硅基可作为有价值的合成手柄，例如可转化为溴代物76，从而避免了使用预官能团化的炔烃。
该方法与复杂分子骨架具有良好的兼容性。含有β-内酰胺片段的β-雌二醇和DL-α-生育酚衍生物均可顺利发生环化反应，分别以85%和67%的产率得到产物77和78。此外，双环β-内酰胺S49（衍生自β-氨基酸）生成区域异构体79和80（总产率54%，比例1:1.3），这些产物是合成天然生物碱（如bohemerasin A、julandine和cryptopuleurine）的关键中间体。尤为突出的是，该体系能够兼容工业气态α-烯烃：丙烯和1-丁烯与β-内酰胺S36反应，分别以56%和72%的产率得到产物81和82，彰显了该方法的实际应用潜力。
图6.合成应用
5. 机理研究
为阐明反应机理，研究者开展了一系列实验（图7）。尽管未能获得PO9-Ni-Al双金属配合物的单晶，但成功培养了类似配合物PO1-Ni-Al的单晶，并通过X射线衍射、1H、13C和31P NMR进行了表征。尽管PO1-Ni-Al本身在环化反应中无活性，但加入等物质的量的AlMe₃后，该物种被激活，产物产率与标准条件相当。这表明PO1-Ni-Al配合物是活性催化物种的前体。
控制实验揭示了双金属体系带来的独特选择性：N–H内酰胺在Ni/BuP作用下只发生N1–C2键活化；而N-甲基内酰胺在PO-Ni-Al催化下则优先断裂C2–C3键。这表明双金属框架通过调控镍的空间环境，抑制了C–N键的内在反应性，从而有利于C–C键活化。进一步地，用氘代β-内酰胺S1与化学计量的PO9、Ni(cod)2和AltBu3反应，意外得到了d5-P2，产率15%。研究者认为该产物来自分子内C–C/C–H串联过程，提示C–C键活化是关键的初始步骤。当β-内酰胺S1中苯环的两个邻位C–H键被甲基取代后，该串联路径被抑制，转而竞争性生成C4–N1键活化的副产物P3（产率20%），这进一步凸显了目标C–C键活化的挑战性。
密度泛函理论计算为实验观察提供了理论支持。计算表明，C–C键活化路径的能垒（19.2 kcal mol-1）显著低于C–N键活化路径。在C–N键活化的过渡态中，炔烃的亚甲基与配体的亚甲基（2.11 Å）以及氮原子上的甲基（2.34 Å）之间存在显著的空间排斥，不仅提高了能垒，也有效抑制了C–N氧化加成路径。此外，C–C活化路径中关键中间体和过渡态的结构分析表明，C–N键具有部分双键特征，这也可能促进了对C–C键活化的优先选择。需要指出的是，计算得出的能垒（19.2 kcal mol-1）与反应温度（120 °C）并不完全匹配，研究者认为高温对生成空间位阻较大的PO-Ni-Al活性物种是必要的。
图7.机理研究
四、小结
本研究发展了一种直接的环化反应策略，能够在β-内酰胺中更活泼的N1–C2键存在下，选择性地活化惰性C2–C3键，以最高99%的产率和优异的区域控制高效合成δ-内酰胺衍生物。由膦氧化物配位的Ni-Al双金属体系是实现这一选择性活化的核心，它通过将镍精准定位在目标C–C键附近，实现了催化活化。该方法在多种环化底物中表现出卓越的多功能性，包括对称与非对称炔烃，以及传统上难以进行分子间C–C插入的未活化烯烃，尤其是α-烯烃。该工作不仅提供了一种从易得的β-内酰胺前体构建γ-和δ-内酰胺同系物的简洁高效途径，也为未来通过手性配体设计发展对映选择性版本以及拓展其他类型的β-内酰胺环化反应奠定了基础。
五、文献信息
Rong-Hua Wang, Wei-Wei Xu, Deng Pan, et al. Selective C–C bond cleavage-enabled annulation between β-lactams and π-systems via Ni–Al bimetallic catalysis. Nat. Catal.(2026).
来源：催化计
