图文一览

图1 手性硫中心分子的意义与铁催化NH₂胺化策略

图2 配体、铁催化剂与胺化试剂的反应条件筛选

图3 S-苯基磺酰胺底物的NH₂胺化适用范围

图4 芳基/烷基硫取代底物的广谱不对称胺化

图5 克级放大与药物相关硫酰亚胺结构合成应用

图6 Hammett实验、自由基捕获与铁催化反应机理路径

文章亮点

南开大学化学学院、有机新物质创造前沿科学中心王飞研究员团队发展了一种FeCl₂(TIBSPDP)催化的次磺酰胺不对称NH₂胺化反应，利用经典仿生Fe(PDP)体系实现对映选择性NH₂转移，高效合成一系列具有硫中心手性的亚磺脒（sulfinamidine）化合物。反应采用廉价易得的铁催化剂和O-pivaloyl hydroxylammonium triflate作为氨基化试剂，在温和条件下实现了广泛底物范围、高收率和高对映选择性（最高97% ee），并成功应用于药物相关分子的合成及后期修饰。

深耕亮点：

1）实现Fe(PDP)体系催化的不对称NH₂转移反应。Fe(PDP)类催化剂是近年来最成功的仿生铁催化体系之一，广泛应用于C–H羟基化、氧化和氮宾转移等反应，作者发现通过在PDP骨架吡啶环上引入体积庞大的TIBS（三异丁基硅基）取代基，可显著提高对映选择性，最终FeCl₂(TIBSPDP)催化剂实现92% ee和91%分离收率。

2）建立的新体系不仅兼容传统酰胺底物，还首次实现了N-(phenylthio) carbamate、N-(phenylthio) urea以及多种复杂酰胺衍生物的高效不对称胺化。其中脲类底物在此前催化体系中由于存在多个NH位点而难以识别，而本工作依靠羰基与铁中心配位实现底物识别，成功解决了难题。

3）无论是芳基硫还是烷基硫底物均能顺利反应。芳基硫底物中，兼容供吸电子基团。以往许多不对称硫中心构建反应对于烷基硫底物往往表现不佳，而该体系对于一级、二级甚至三级烷基硫底物均能保持优异活性和立体选择性。

4）催化剂负载低且具有良好的官能团兼容性。体系能够耐受卤素、酮基、末端炔、杂环、电子丰富芳环等多种官能团，同时对Fmoc、Teoc等常用于药物和多肽化学中的保护基也表现出良好兼容性。克级放大实验表显示出良好的实用价值。

5）利用该方法快速合成了多个具有药物研究价值的含氮手性硫化合物。例如通过不对称胺化-氧化序列构建了抗肿瘤磺酰脲类药物LY181984类似物中的手性硫酰亚胺结构；同时通过氧化、亲核取代和脱保护步骤完成了PP2A调节剂氮杂类似物的合成。

机理研究表明，该反应很可能经历铁催化氨基自由基转移过程。Hammett实验得到ρ = –1.4，说明S–N键形成过渡态中硫原子带有部分正电荷特征。加入自由基捕获剂BHT后反应显著受到抑制，并检测到自由基偶联副产物，支持自由基机理。作者提出Fe(II)首先与氨基化试剂作用生成Fe(III)-aminyl自由基中间体，随后底物通过羰基配位与铁中心形成螯合结构，最终在手性环境中完成S–N键形成和硫中心手性构建。该配位控制模型也合理解释了为什么羰基底物具有远优于脲外其他底物的反应性和立体选择性。

相关成果以“Iron-Catalyzed Asymmetric NH₂-Amination of Sulfenamides”为题在《Angewandte Chemie International Edition》期刊发表，南开大学有机新物质创造前沿科学中心为论文通讯单位。

来源：化学深耕堂