研究背景
吲哚骨架广泛存在于天然产物、药物分子及功能材料中，是药物化学中最重要的优势骨架（privileged scaffold）之一。近年来，随着"逃离平面（escape from flatland）"理念的发展，将sp³碳引入芳香体系已成为改善药物分子理化性质和生物活性的有效策略，因此高效构建手性吲哚化合物始终是不对称催化领域的重要研究方向。
研究内容
近日，南开大学化学学院、有机新物质创造前沿科学中心周其林院士、樊超研究员团队在吲哚不对称C−H官能团化领域取得新进展，发展了铱催化吲哚与简单烯烃的不对称C4-H烷基化反应，实现了手性C4-烷基化吲哚化合物的高效构建。该方法以来源广泛、稳定易得的简单烯烃为偶联试剂，具有完全的C4区域选择性、优异的对映选择性以及广泛的底物适用范围，可实现复杂天然产物及药物分子的后期修饰，为手性C4取代吲哚骨架的精准构建提供了新的催化策略。机理研究结合实验和密度泛函理论计算表明，导向基与手性螺环亚磷酸酯配体的协同作用是实现高区域选择性和高对映选择性的关键，并揭示了六元铱杂环活化模式在反应设计中的重要作用，为远程不对称C−H官能团化反应的发展提供了新的设计思路。
过渡金属催化的不对称C−H键官能团化，是构建手性吲哚衍生物的高效合成策略。现阶段相关研究多聚焦于反应活性更高的吲哚C2、C3位点，针对吲哚苯环区域、特别是C4位的不对称催化官能团化研究仍十分有限（图1b）。自然界中，麦角生物碱等天然产物的生物合成路径可实现酶催化的吲哚C4位官能团化，但通过化学催化手段模拟该选择性转化始终存在显著挑战。近年来，虽有少量吲哚C4位烷基化反应被报道，但不对称催化的C4位烷基化目前仅见一例研究，且该工作需以活化硝基烯烃为偶联试剂。
与之相比，简单α-烯烃具有来源广泛、性质稳定、易得廉价等优势，但因其反应活性偏低，且难以精准调控反应的区域选择性与立体选择性，迄今为止尚未被应用于吲哚C4位的不对称催化烷基化反应。该合成难题主要源于三方面因素：其一，反应体系中极易发生竞争性的吲哚C2位环金属化副反应；其二，手性诱导中心与反应位点距离较远，难以在吲哚C4位实现高效立体控制；其三，未活化α-烯烃的低反应活性，进一步加大了区域选择性与对映选择性的调控难度（图1c）。综上，开发简单α-烯烃参与的吲哚C4位不对称催化烷基化新反应，是该研究领域亟待突破的重要科学问题。
图1.吲哚C4位催化不对称烷基化的研究背景、挑战及本工作的设计理念
团队前期自主设计了手性螺环亚磷酸酯配体，并基于该配体构建了铱催化不对称氢烯基化反应体系，实现了α-烯烃和苯乙烯与丙烯酰胺的高对映选择性氢烯基化。同时，该工作也提出了五元铱杂环活化模式，为烯烃不对称转化提供了新的催化策略（J. Am. Chem. Soc., 2025, 147, 11639）。在此基础上，团队进一步设想，通过调控导向基和催化体系，调节铱杂环活化模式，有望突破远程C−H键区域选择性和立体选择性的控制难题。经过系统研究，最终成功实现了简单α-烯烃参与的吲哚C4位催化不对称烷基化反应。
基于上述设计理念，作者对吲哚底物结构及催化体系进行了系统优化。研究发现，吲哚N-保护基对反应区域选择性具有决定性作用：未保护吲哚主要发生C2位烷基化，而引入磺酰基保护后，反应区域选择性成功翻转至C4位，其中甲磺酰基（Ms）表现最佳。随后，作者充分发挥课题组长期发展手性螺环配体的优势，通过优化联苯骨架取代基的电性和位阻，进一步增强了催化剂的构象刚性和手性诱导能力，使反应的对映选择性得到显著提升，最终建立了兼具高活性、高区域选择性和高对映选择性的催化体系，为后续底物拓展奠定了基础。
图2.烯烃底物拓展
在最优反应条件下，该催化体系表现出优异的底物普适性（图2）。对于脂肪族α-烯烃，不同链长、不同空间位阻的底物均能够顺利发生反应，以良好的收率和优异的对映选择性获得目标产物。酯基、砜基、邻苯二甲酰亚胺、硅基炔、芳醚、乙酸酯及吲哚等多种官能团均能够良好兼容，表明该反应具有优异的官能团耐受性。此外，张力环体系降冰片烯同样能够高效参与反应，进一步体现了该催化体系良好的底物适用范围。除脂肪族α-烯烃外，苯乙烯及其衍生物同样适用于该催化体系。无论是邻位、间位还是对位取代的苯乙烯，含卤素、三氟甲基、硅基、硼酸酯、醛基及酯基等官能团的底物均能够顺利发生反应，并以优异的收率和最高98% ee获得目标产物。同时，萘环、苯并噻吩及苯并二氧杂环等稠环芳香烯烃同样表现出良好的反应活性，进一步展示了该方法广泛的适用性。
图3.吲哚底物拓展
图4.活性分子拓展
作者进一步考察了吲哚底物的适用范围（图3）。研究发现，吲哚C6位和C7位引入给电子或吸电子取代基均能够顺利实现C4位不对称烷基化，表明远离反应位点的电子效应对反应影响较小。相比之下，C5位取代底物对空间位阻更加敏感，其中C5-氟取代底物能够顺利反应，而C5-甲基取代底物则完全失去反应活性；此外，C2位取代及氮杂吲哚底物均未能发生反应。值得注意的是，当底物更换为苯并呋喃和苯并噻吩时，反应则优先发生于C2位，进一步说明底物的空间和电子性质对区域选择性具有重要影响。为了进一步展示该方法的实用价值，作者考察了复杂分子的后期修饰能力（图4）。来源于L-薄荷醇、液晶中间体及(R)-香茅醇等天然产物和功能分子的脂肪族烯烃，以及来源于伊索克酸、吉非罗齐和非诺贝特等药物分子的苯乙烯底物均能够顺利参与反应，并保持优异的立体选择性，充分展示了该方法良好的复杂分子兼容性和后期修饰能力，为手性吲哚骨架在药物化学和天然产物修饰中的应用提供了新的工具。
图5.合成应用
为了进一步展示该方法的合成应用价值，作者首先将反应放大至克级规模，在将铱催化剂用量降低至2.5 mol%的条件下，仍能够以99%的收率和97% ee获得目标产物，充分体现了该催化体系良好的反应效率和放大潜力（图5）。在此基础上，作者进一步考察了产物的衍生化反应。所得手性C4-烷基化吲哚能够顺利发生还原、硫代化、选择性脱苄基以及N-脱保护等多种官能团转化，并且在整个转化过程中均能够保持对映选择性，充分展示了该类化合物良好的合成应用性。值得注意的是，作者进一步将产物转化为相应的醛，并通过脱羰反应实现了酰胺导向基的完全脱除，在保持光学纯度的同时获得了不含导向基的手性C4-烷基化吲哚骨架。这一结果不仅证明了酰胺导向基能够在反应过程中实现高效的区域选择性控制，而且能够在反应结束后被完全移除，从而避免导向基残留对目标分子结构的影响，为手性C4-烷基化吲哚骨架的高效构建及其在天然产物、药物分子和生物活性化合物合成中的进一步应用提供了便利（图4）。
图6.氘代实验
为了深入揭示该催化反应的区域选择性和对映选择性来源，作者开展了氘代实验（图6）和密度泛函理论（DFT）计算研究（图7）。氘代实验表明，烯烃氢金属化过程具有可逆性，为进一步理解反应机理提供了重要实验依据。DFT计算进一步揭示，反应经历C−H氧化加成、烯烃配位与迁移插入以及还原消除等关键步骤，其中烯烃迁移插入不仅是整个催化循环的速率决定步骤，也是区域选择性和对映选择性的决定步骤。尽管C2位和C4位C−H活化均可发生，但通向C4位支链产物的迁移插入路径具有最低的反应能垒，因此在动力学上最为有利，与实验中观察到的完全C4区域选择性及R构型产物高度一致。该研究从理论计算层面揭示了区域选择性和对映选择性的来源，并进一步阐明了导向基与手性螺环亚磷酸酯配体协同控制选择性的本质，为发展远程不对称C−H官能团化反应提供了新的理论依据。
图7.理论计算
总结
综上所述，周其林院士团队发展了一种高效的铱催化吲哚与α-烯烃及苯乙烯的不对称C4-H烷基化反应，首次实现了简单烯烃参与的吲哚C4位催化不对称烷基化。该方法通过在吲哚C3位引入酰胺导向基，并结合自主发展的手性螺环亚磷酸酯配体，实现了完全的C4区域选择性、优异的对映选择性以及广泛的底物适用范围，同时展现出良好的复杂分子后期修饰能力。机理研究表明，烯烃迁移插入不仅是整个催化循环的速率决定步骤，也是区域选择性和对映选择性的共同决定步骤；导向基与手性螺环亚磷酸酯配体的协同作用是实现高区域选择性和高对映选择性的关键。本研究在团队前期五元铱杂环活化模式工作的基础上，进一步建立了六元铱杂环活化模式，为远程不对称C−H官能团化反应的发展提供了新的思路，并为手性C4取代吲哚化合物的精准构建及其在天然产物、药物化学和有机合成中的应用奠定了基础。
相关成果近期以“Iridium-Catalyzed Enantioselective C4-Alkylation of Indoles with α-Olefins and Styrenes”为题发表在《Journal of the American Chemical Society》期刊上，通讯作者为周其林院士、樊超副研究员，南开大学有机新物质创造前沿科学中心为论文通讯单位。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、海河实验室以及化学科学与工程协同创新中心（天津）的资助。
文献信息
Iridium-Catalyzed Enantioselective C4-Alkylation of Indoles with α-Olefins and Styrenes. Kai Wang, Kai-Yuan Tian, Wen-Yao Wang, Zhen-Yu Song, Chao Fan*, Qi-Lin Zhou*. Journal of the American Chemical Society, 2026, DOI:10.1021/jacs.6c10750
来源：X-MOL资讯
