研究背景
C(sp3)−C(sp3)键是有机分子骨架的基础，开发高选择性、普适性的成键新方法，能够为药物先导化合物合成、复杂天然产物全合成、农用化学品结构改造以及新型功能材料分子设计提供关键支撑。传统C(sp3)−C(sp3)偶联体系高度依赖预官能团化底物，主流偶联包括烷基金属试剂、烷基卤代物、羧酸衍生物三类，但均存在明显短板：有机金属试剂对水、空气极度敏感，官能团兼容性差；烷基卤化物制备步骤繁琐，部分卤代烃存在环境毒性；羧酸脱羧偶联往往需要当量氧化剂或贵金属催化，原子经济性不足。在各类烷基前体中，烷基醇具备天然优势：醇是自然界广泛存在的基础化学品，工业产能巨大、原料廉价易得，像甲醇的全球年产量为1亿多吨，是理想的可持续烷基化合成砌块（图1a）。
图 1.醇的活化模式及电化学醇-醇交叉偶联构建C(sp3)−C(sp3)键
但是，醇中C−O键键能较高，常用的活化模式较为复杂，很难与后续的交叉偶联过程相兼容，因此直接以醇为烷基砌块来进行C(sp3)−C(sp3)键的构筑具有非常大的挑战。对代表性的醇活化模式进行总结（图1b）：1）经典的Mitsunobu反应采用脱氧亲核取代策略，该反应需要当量三价磷试剂，反应后生成大量难分离的氧化膦固体副产物，后处理复杂；2）MacMillan课题组开发的NHC协助的光催化脱氧体系，以当量的NHC为活化试剂，反应条件温和，但会生成当量芳香类化合物副产物；3）2-氯-3-乙基苯并恶唑鎓盐（CEBO）可高效活化伯、仲醇，但该过程中生成当量的苯并恶唑酮副产物，多步合成路线中累积大量杂质，大幅增加分离成本，并且该体系不能实现三级醇的活化。
近年来，有机电合成得到了飞速的发展，利用电化学驱动的单电子转移过程实现高反应活性物种温和条件下的生产，为合成化学的发展提供了更多的可能。2024年，南开大学化学学院、有机新物质创造前沿科学中心仇友爱研究员团队实现了电化学镍催化烷基卤化物交叉偶联构筑C(sp3)−C(sp3)键，实现了不同未活化烷基卤化物的交叉偶联反应。但是，以更为简单易得的烷基醇作为C(sp3)合成子通过选择性交叉偶联构建C(sp3)−C(sp3)仍然极具挑战，需要克服以下难题：（a）如何在同一反应体系中实现两种烷基醇的高效、同步活化，进而发生还原交叉偶联；（b）醇的原位活化过程中会产生相应的当量副产物，像脱氧副产物，以及化学计量的酸，如何将其对后续偶联反应的影响降至最低限度，使得偶联反应高效进行；（c）两种烷基醇发生同步活化以后，得到的两个相似度非常高的偶联组分，如何高选择性地实现交叉偶联。
仇友爱研究员课题组聚焦于有机电化学的研究，高效实现了一系列电化学还原羧化、还原氘化及还原交叉偶联等（Acc. Chem. Res. 2026, 59, 2117-2138; Acc. Chem. Res. 2025, 58, 113-129; Chem. Soc. Rev. 2025, 54, 4468-4501; Nat. Catal. 2024, 7, 412-421; Sci. Adv. 2026, 12, eaeb7677; J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 23297-23307; J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 13461-13470; Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202504459; Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202425634; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202311941; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202214710; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202306679; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207746; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210201; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 62, e202312803; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115178; Nat. Commun. 2024, 15, 5181; Nat. Commun. 2025, 16, 2322; Nat. Commun. 2024, 15, 2780; Nat. Commun. 2022, 13, 3774; Nat. Commun. 2024, 15, 3832; Nat. Commun. 2023, 14, 6467.）。
研究内容
近日，南开大学化学学院、有机新物质创造前沿科学中心仇友爱研究员课题组报道了电化学醇-醇脱氧交叉偶联反应实现了C(sp3)−C(sp3)键快速高效构建（图1c）。
该反应开发了一套模块化、高选择性镍电催化体系，通过碘代的Vilsmeier试剂实现两分子烷基醇同步原位活化，一步完成双脱羟基 C(sp3)−C(sp3)交叉偶联，无需对羟基预先保护或修饰，底物覆盖伯、仲、叔全类型烷基醇，兼容药物分子、甾体、糖类、手性氨基酸衍生物，同时可高效引入三氘代甲基（CD₃），对生物活性分子的合成应用可以大幅简化全合成路线。
经典 Vilsmeier试剂问世至今已有近百年应用历史，是有机合成领域沿用已久的经典化学工具，常用来实现芳环的甲酰化或者醇的氯代反应。作者关注到，该类试剂在活化醇的过程中效率非常高，并且副产物为DMF以及相应的卤化氢，其中DMF为偶联反应中常用的溶剂，生成的酸在电化学还原体系中可以通过析氢反应（HER）消耗掉，因此该活化策略非常适用于后续的交叉偶联过程。经过理性的设计与条件筛选，最终发现碘代的Vilsmeier试剂（A-3）为最优活化试剂，可以实现一系列醇的高效活化。甲基的引入在药物分子中有经典“魔法甲基化效应”，通过该策略，以甲醇或氘代甲醇为甲基源，可以高效实现一系列醇的脱羟基甲基化反应（图2），包括一级醇，链状以及环状二级醇，苄醇等。
图 2. MeOH/CD3OD作为甲基源的甲基化反应底物范围
除了甲醇之外，其它类型的烷基醇也可以高效的实现脱羟基交叉偶联（图3），像常作为有机合成中溶剂的乙醇、正丙醇以及正丁醇等。对于市售的手性2-氨基醇类化合物，经过简单的修饰，也可以适用于该反应体系，实现一系列手性胺类化合物的构建。此外，该策略还可以应用于二级-二级以及三级-一级醇的交叉偶联。
图 3.其它类型醇的底物范围
另外，该策略可以实现复杂醇类化合物的直接脱羟基甲基化后修饰，像糖类化合物，药物分子等。值得一提的是，利用新开发的电化学脱羟基交叉偶联策略，还可以实现生物活性分子关键中间体的高效合成，精简了合成路线，包括3-ethylindoloquinolizine以及CCR3 antagonists；以及rac-traumatic lactone两步高效合成（图4）。这些例子均说明了该策略具有非常好的应用前景。
图 4.应用研究
为了探索反应机制，作者进行了一系列的机理研究，首先是循环伏安法实验（CV）（图5a）。在卤化物（碘化物和溴化物）与镍催化剂相互作用的循环伏安法实验中，通过改变卤化物的当量可以观察到零价镍对碘化物和溴化物都可以实现单电子的还原；对于碘化物，一价镍也可以实现对其还原活化。接下来为了验证该反应中涉及到自由基过程，进行了自由基验证实验（图5b）。分别以5-己烯-1-醇和羟甲基环丙烷作为偶联组分，可以得到环化偶联产物（106）已经开环偶联产物（108），表明了反应过程中烷基自由基中间体的生成。
图 5.机理研究
为了更进一步地验证镍催化剂的价态变化，作者合成了一系列不同价态的镍络合物进行了控制实验（图5c）。首先是在不通电条件下的当量实验，零价和一价镍络合物都可以实现烷基碘化物与碘甲烷的交叉偶联，而二价镍络合物则不能，进一步证实了CV实验中零价镍和一价镍都可以经单电子还原活化烷基碘化物的结论。接下来，在镍甲基络合物参与的控制实验中，一价络合物可以给出25%的甲基化产物，而二价镍络合物只能得到6%的产物（推测是二价镍络合物在体系中发生了歧化作用）。在通电条件下，二价镍甲基络合物则能给出12%的甲基化产物。这一系列控制实验表明，Ni-D和Ni-E都是反应过程中的关键中间体。
另外，对反应进程进行实时监测发现，烷基醇在活化试剂的作用下快速高效地转化为烷基碘化物，而在通电的约第一个小时，交叉偶联反应几乎没有发生，推测该过程的主反应为阴极析氢反应，当体系中质子浓度较低以后，阴极的还原电势达到了镍络合物的还原电势窗口，交叉偶联反应发生（图5d）。这也是该体系中大部分底物不需要额外加入碱的原因。
结合以上机理实验，作者提出了可能的反应机理(图5e)。烷基醇与活化试剂作用，快速的转化为烷基碘化物。NiII/L在电化学条件下还原生成NiI/L物种，之后NiI/L与烷基碘化物间发生单电子转移（SET）过程实现对其活化生成烷基自由基以及NiII/L。接下来，烷基自由基与NiII/L作用生成烷基-NiIII/L,紧接着在阴极被还原后与另一分子烷基自由基物种作用生成Int-V，再经还原消除得到交叉偶联产物。该交叉偶联过程中的选择性实现是通过两种烷基卤化物的浓度和电化学特性的差异实现的。
总结
仇友爱研究员团队发展了一种电化学醇-醇交叉偶联构建C(sp3)−C(sp3)键的高效合成方法。通过巧妙的利用经典Vilsmeier试剂变种实现对醇的高效活化，进而在镍催化的电化学还原体系下实现了交叉偶联。该方法可以实现1°−1°、1°−2°、1−3°或2−2°烷基醇的脱羟基交叉偶联反应，该策略可以实现复杂醇类化合物的直接脱羟基甲基化或三氘甲基化，并且该反应在生物活性分子的合成中展现出优异的实用价值，同时深入的研究了反应机制。该工作得到了国家自然科学基金委、科技部重点研发专项、中央高校基本科研业务费及南开大学有机新物质创造前沿科学中心专项资金的支持。
相关成果以“Electrochemical C(sp3)–C(sp3) cross-coupling of alcohols”为题发表在《Nature Synthesis》期刊上，仇友爱研究员为通讯作者，博士后王衍伟为文章的第一作者，南开大学有机新物质创造前沿科学中心为论文通讯单位。
文献信息
Yanwei Wang, Yushi Jiang, Weikang Qi, Youai Qiu*, Electrochemical C(sp3)–C(sp3) cross-coupling of alcohols. Nat. Synth. 2026, DOI: 10.1038/s44160-026-01128-y.
