研究背景
手性高烯丙胺广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子中，同时也是合成多种含氮化合物的重要中间体。因此，发展高效、高选择性的催化方法构建手性高烯丙胺是不对称合成领域的重要研究课题。经典的不对称imino–ene反应为构建此类骨架提供了一条直接途径，但通常依赖富电子的1,1-二取代烯烃以及具有较高反应活性的亚胺，并主要通过Lewis酸或Brønsted酸催化实现。相比之下，若能利用过渡金属催化，直接将来源广泛的普通末端烯烃与亚胺进行分子间不对称imino–ene型偶联，将显著拓展这一反应模式的底物范围和合成应用。然而，同时控制反应的区域选择性和对映选择性以及相关C–H键活化过程仍具有较大挑战。
近年来，南开大学化学学院、有机新物质创造前沿科学中心肖力军研究员课题组围绕氧化环金属化过程开展了一系列镍催化不饱和化合物选择性偶联研究，在二烯与醛（ACIE 2026, 65, e2370635; JACS 2025, 147, 45648; ACIE 2025, 64, e202504494; JACS 2024, 146, 22157; JACS 2023, 145, 19195）以及烯烃与亚胺（CCS Chem. 2026, 8, 2403; JACS 2025, 147, 35675; JACS 2024, 146, 3458; JACS 2024, 146, 14915）等反应中取得了系列进展。在此基础上，该团队进一步提出：能否利用镍催化剂同时活化亚胺和烯烃，经氧化环金属化构建C–C键，并通过后续氢转移直接获得高烯丙胺？
研究内容
近日，肖力军研究员课题组报道了镍(0)催化醛、磺酰胺和烯烃的三组分不对称imino–ene型偶联反应。该反应由醛和磺酰胺原位生成亚胺，随后与普通末端烯烃发生镍催化不对称偶联，可直接获得一系列手性高烯丙胺。反应表现出良好的官能团兼容性，并可实现优异的区域选择性和对映选择性（图1）。
图1. 镍催化三组分不对称imino–ene型反应。
作者以环己基甲醛1a、磺酰胺2a和烯丙基苯3a为模型底物，对手性配体进行了系统研究（图2）。结果表明，L7 [(Ra,R,R)-SIPHOS-PE]能够提供最佳的对映选择性。进一步优化镍前体、添加剂和溶剂后，最终建立了以镍(0)/L7为催化体系、Ti(OiPr)4为添加剂、正己烷为溶剂的最优反应条件，在区域选择性和对映选择性方面均表现优异。
图2.反应条件的建立。
在最优条件下，作者首先考察了醛和磺酰胺组分的适用范围（图3）。多种环状和链状脂肪醛均可顺利参与反应，并以良好的收率和较高的对映选择性得到相应高烯丙胺。反应对卤素、硅醚、酯等常见官能团具有较好的兼容性，同时能够适用于不同类型的磺酰胺。值得注意的是，该反应还可应用于结构较复杂的醛底物，为从复杂分子片段出发构建手性高烯丙胺提供了可能。
图3. 醛的底物范围。
随后，作者系统考察了烯烃的适用范围（图4）。不同电子性质和空间位阻的烯丙基芳烃均能够顺利反应；更重要的是，带有酯、酰胺和膦酸酯等极性官能团的末端烯烃同样能够兼容该催化体系，进一步体现了该方法的官能团耐受性。部分复杂分子衍生烯烃也可参与反应。产物的绝对构型通过单晶X射线衍射分析得到确认。
图4.烯烃的底物范围。
为进一步验证该方法的实用性，作者进行了克级放大实验。在将催化剂用量降低至5 mol% 的情况下，反应仍能够保持良好的效率和对映选择性。所得手性高烯丙胺还可进行多种后续转化，包括烯烃氢化、氧化、环化以及磺酰基脱保护等，在基本保持对映纯度的情况下进一步转化为不同类型的手性含氮化合物，展示了该反应在合成中的潜在应用价值（图5）。
图5.产物转化。
为了理解这一三组分反应的催化过程，作者开展了一系列控制实验和同位素标记实验（图6）。首先，两组分与三组分对照实验表明，Ti(OiPr)4主要促进醛与磺酰胺原位形成磺酰亚胺；与此同时，游离磺酰胺还可能参与后续环镍中间体的开环过程。氘代标记实验进一步表明，产物中新形成的氢来源于烯烃烯丙位C–H键，说明该反应并非传统意义上的外源氢化过。动力学同位素效应实验给出较小的KIE值，表明烯丙位C–H键断裂可能并不是整个反应的决速步骤。基于上述实验结果，作者提出了可能的催化循环：醛和磺酰胺首先在Ti(OiPr)4作用下原位生成亚胺；亚胺和烯烃与手性Ni(0)催化剂配位后发生氧化环金属化，生成环镍中间体；随后在磺酰胺参与下发生开环，并经分子内氢转移形成高烯丙胺产物，同时再生Ni(0)活性催化剂。
图6. 机理研究。
作者进一步通过DFT计算研究了反应立体选择性的起源（图7）。计算结果显示，在关键的氧化环金属化步骤中，通向两个对映异构体的过渡态TS1与ent-TS1之间存在4.5 kcal mol−1的自由能差，表明该步骤对反应的对映选择性具有决定性作用。另一方面，在后续氢转移过程中，通向不同区域异构产物的TS3与allyl-TS3之间存在高达12.6 kcal mol−1的能垒差，从而解释了实验中观察到的高区域选择性。
图7. DFT计算。
总结
该工作发展了一种镍催化三组分不对称imino–ene型反应，利用来源广泛的醛、磺酰胺和普通末端烯烃，直接合成手性高烯丙胺。与传统imino–ene反应相比，该策略突破了对高活性亚胺和富电子烯烃的依赖，并通过镍催化氧化环金属化与氢转移过程，实现了对区域选择性和对映选择性的协同控制。这一研究不仅为手性高烯丙胺提供了新的模块化合成方法，也进一步展示了氧化环金属化策略在普通烯烃不对称官能团化中的应用潜力。
该成果以“Nickel(0)-Catalyzed Enantioselective Three-Component Imino–Ene-Type Coupling of Aldehydes, Sulfonamide, and Alkenes”为题发表在《Angewandte Chemie International Edition》期刊。通讯作者为南开大学肖力军研究员和张天泽博士，第一作者为南开大学博士研究生黄烨伟，南开大学有机新物质创造前沿科学中心为论文通讯单位。研究获得国家自然科学基金、科技部重点研发计划及南开大学的支持。
文献信息
Nickel(0)-Catalyzed Enantioselective Three-Component Imino–Ene-Type Coupling of Aldehydes, Sulfonamide, and Alkenes. Ye-Wei Huang, Yue-Na Duan, Tianze Zhang,* Qi-Lin Zhou, Li-Jun Xiao*. Angew. Chem. Int. Ed. , 2026, DOI: 10.1002/anie.8922921
来源：X-MOL资讯
